Izotretynoina

Izotretynoina
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C20H28O2
Masa molowa	300,44 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	4759-48-2
PubChem	5282379
DrugBank	APRD00140
Podobne związki
Podobne związki	witamina A, retinal, retinol
Klasyfikacja
ATC	D10AD04
Legalność w Polsce
Stosowanie w ciąży	kategoria X
Farmakokinetyka Działanie złożone: przecwitrądzikowe, przeciwłojotokowe i łagodnie przeciwbakteryjne Okres półtrwania ok. 19 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 99,9% Metabolizm wątrobowy
Genetyka i fizjologia Receptory muskarynowe Choroby trądzik
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Izotretynoina – organiczny związek chemiczny, stereoizomer kwasu all-trans-retinowego (tretytoina), stosowany w leczeniu wielu odmian trądziku. Należy do retynoidów. Może być uważana za pochodną witaminy A.

Wskazania do stosowania doustnej izotretynoiny

Od końca lat 70. do połowy lat 80. XX wieku izotretynoinę stosowano wyłącznie w najcięższych postaciach trądziku, takich jak:

• trądzik skupiony (acne conglobata),
• trądzik torbielowaty, zwany też trądzikiem cystowym (acne cystica).

Światowe doświadczenia z tą substancją umożliwiły rozszerzenie wskazań do jej stosowania. Obecnie wskazania do leczenia izotretynoiną w trądziku obejmują:

• Trądzik ropowiczy (łac. acne phlegmonosa) (cystowy, guzkowo-cystowy, skupiony).
• Średnio-bardzo nasilony trądzik, niepoddający się terapii antybiotykami.
• Średnio-bardzo nasilony trądzik z bardzo dużym łojotokiem, tendencją do bliznowacenia, częstymi nawrotami.
• Średnio nasilony trądzik, stanowiący dla pacjenta duże obciążenie psychiczne.

Izotretynoina jako retinoid

Izotretynoina należy do kategorii pochodnych związków witaminy A, jest zatem retinoidem. W niewielkich ilościach wytwarzana jest endogennie z pobieranej z pokarmem witaminy A. Receptory dla retinoidów występują powszechnie w jądrach komórek ssaków, tworząc dimery pomiędzy sobą i z innymi receptorami jądrowymi (np. dla witaminy D). Działanie retinoidów jest w dużej części znane z badań nad witaminą A, jej znaczeniu w funkcjonowaniu nabłonków i procesach widzenia. Dalszy postęp w poznaniu tej – coraz większej – rodziny leków jest związany z antynowotworowymi i immunomodulującymi właściwościami pochodnych witaminy A.

Działanie izotretynoiny

Izotretynoina hamuje aktywność gruczołów łojowych oraz zmniejsza ich wielkość, wpływając na zahamowanie namnażania Propionibacterium acnes. Normalizuje proces keratynizacji w wyniku hamowania proliferacji sebocytów i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek. Możliwe też, że zmniejsza aktywność telomerazy, co ułatwia śmierć komórek naskórka i ma działanie pro-apoptotyczne.

Izotretynoina wywiera także działanie przeciwzapalne. W zmiennym stopniu wchłania się z przewodu pokarmowego; pokarm zwiększa wchłanianie. Z białkami osocza wiąże się w ponad 99,9%. Osiąga w naskórku stężenia stanowiące około 50% stężenia w surowicy. Jest metabolizowana w wątrobie do czynnych metabolitów przy udziale enzymów cytochromu P-450 oraz wydalana z moczem i kałem. Okres półtrwania izotretinoiny w osoczu wynosi średnio 19 h, a jej metabolitu (4-okso-izotretinoina) – średnio 29 h. Całkowita eliminacja następuje w ciągu dwóch tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną. Można to przyśpieszyć usuwając ją z krwi za pomocą hemodializy.

Skutki uboczne przyjmowania izotretynoiny

Do skutków ubocznych wywoływanych przez izotretynoinę należą:

• Impotencja (zaburzenia lub brak erekcji, utrata lub obniżenie podniecenia seksualnego; u obu płci)
• Depresja, agresywność, lęk, zmiany nastroju
• Zaburzenia zachowania, zaburzenia psychotyczne, myśli i próby samobójcze
• Zakażenia (skóry i błon śluzowych) wywołane przez bakterie Gram-dodatnie
• Niedokrwistość, przyspieszone opadanie krwinek, zaburzenie lub zmniejszenie liczby płytek krwi
• Zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia)
• Zaburzenia za strony węzłów chłonnych
• Skórne reakcje alergiczne, ciężkie reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne, objawy uczulenia
• Cukrzyca, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia)
• Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, zespół suchego oka, podrażnienie oka
• Zamazane widzenie, zaćma, ślepota na barwy, nietolerancja soczewek kontaktowych, światłowstręt, osłabienie widzenia w nocy, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (jako objaw zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego)
• Pogorszenie słuchu
• Zapalenie naczyń (np. ziarniniak Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń)
• Zapalenie jelit (jelita grubego lub krętego), krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka krwotoczna, zapalne choroby jelit, nudności, zapalenie trzustki
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz)
• Zapalenie wątroby
• Zapalenie warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie skóry, świąd, rumieniowata wysypka na skórze, wrażliwość skóry na uszkodzenia (ryzyko otarć)
• Wyłysienie
• Nadwrażliwość skóry i oczu na promienie UV
• Trądzik piorunujący, zaostrzenie przebiegu trądziku, rumień (na twarzy), wysypka
• Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej
• Skurcz oskrzeli (skurcz mięśni oskrzelowych utrudniający oddychanie, szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka
• Uczucie osłabienia, ogólne złe samopoczucie
• Bóle stawów, mięśni, pleców (szczególnie u osób w wieku dojrzewania), głowy
• Zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, drgawki, senność
• Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy krwi, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz
• Substancja wysoce teratogenna - szkodliwa dla płodu ludzkiego, powoduje deformacje płodu. Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, należy ją wykluczyć co najmniej dwa razy ujemnym wynikiem testu ciążowego, a podczas leczenia i do miesiąca po jego zakończeniu należy zachować wstrzemięźliwość seksualną lub, w razie braku takiej możliwości, skuteczną antykoncepcję w przypadku pacjentek.

Natomiast u mężczyzn przyjmujących izotretynoinę nie występuje ryzyko narażenia kobiet w ciąży na kontakt z izotretynoiną znajdującą się w spermie i płynie nasiennym w taki sposób, aby mogła ona uszkodzić nienarodzone dziecko. Bezwzględnie zakazane jest podczas leczenia izotretynoiną i w okresie jednego miesiąca po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny oddawanie krwi. Istnieje bowiem ryzyko uszkodzenia płodów kobiet w ciąży, którym przetoczonoby krew pacjentów leczonych izotretynoiną.

Opakowanie leku zawierajacego izotretynoinę

• potencjalna hepatotoksyczność

Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować ani nie zmniejszać nawet po zupełnym odstawieniu izotretynoiny: m.in. wypadanie włosów, artralgie (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia kości i dysków kręgosłupa, lekka suchość oczu, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ).

Teratogenność

Izotretynoina, jako substancja o działaniu podobnym do witaminy A, lecz nią nie będąca, jest silnie teratogenna (powoduje deformacje płodu).

Depresja psychiczna jatrogenna (polekowa)

Od lat 80. XX wieku dochodziło do przeprowadzania badań, zmierzających do ustalenia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi. W roku 2006 po raz pierwszy wykazano, że podanie tej substancji myszom wzmacnia i potęguje zachowania typowe dla zwierzęcego modelu depresji.

Mechanizm, który prowadzi do tego zjawiska, nie został dotychczas wyjaśniony. Jako możliwe przyczyny sugeruje się zmiany w regulacji ekspresji genów neuronalnych oraz zmiany w neurogenezie hipokampa.

Niedawne badania pokazały związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi, jednak nie zostało to w nich udowodnione jednoznacznie.

Badania Douga Bremnera z użyciem PET sugerują średnio 21-procentowy spadek aktywności płata czołowego mózgu u osób uprzednio leczonych izotretynioną, natomiast nie wynika z nich aby izotretyniona miała jakikolwiek wpływ na subiektywne odczucie depresji wg skali Hamiltona.

Jedno z badań amerykańskich stwierdza, że zażywanie izotretynoiny nie powoduje statystycznie większego ryzyka zachowań (myśli i prób) samobójczych.

Wywołanie objawów nieswoistych zapaleń jelit (IBS)

Szereg badań naukowych silnie sugeruje, że stosowanie izotretynoiny może być bezpośrednią przyczyną nieswoistych zapaleń jelit (NZJ, skrót angielski IBS): choroby Leśniowskiego-Crohna i colitis ulcerosa (istnieje doniesienie o ostrym rzucie colitis u młodego pacjenta, który uprzednio nie zdradzał oznak jakoby chorował na tę chorobę. Rzut ten był oporny na klasyczne leczenie farmakologiczne i konieczna była częściowa resekcja jelita grubego).

W USA odbyły się jak dotąd (maj 2011) trzy procesy sądowe, z których każdy zaowocował wielomilionowymi odszkodowaniami dla dotkniętych pacjentów, ponieważ koncern nie uprzedził ich o tym możliwym i potencjalnie tragicznym działaniu ubocznym.

Nieodwracalność skutków ubocznych

Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować ani nie zmniejszać nawet po zupełnym odstawieniu izotretynoiny: m.in. impotencja (brak erekcji), wypadanie włosów, artralgie (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia kości i dysków kręgosłupa, suchość oczu, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ).

Historia

Pierwsze próby z lekiem miały miejsce w 1971 r. Obecnie lek produkowany jest głównie przez szwajcarską firmę Roche jako Roaccutane, Accutane (w USA).

W Polsce preparatami doustnymi izotretynoiny są Roaccutane, Izotek, Aknenormin, Axotret, Curacne, Tretinex. W postaci żelu dostępne są środki Isotrex, Izotziaja oraz zawierający dodatkowo erytromycynę Isotrexin.

Zobacz też

• tretynoina
• retynoidy
• witamina A

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.