Sugammadeks

Sugammadeks
Nazewnictwo
Nomenklatura systematyczna (IUPAC) sól oktasodowa kwasu 3-({[(1S,3R,5S,6S,8S,10S,13S,15S,16S,18R,19R, 21S,23R,25S,26S,28S,30S,31S,33S,35S,36S,38R,39R ,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R,50R,51R,52R,53R, 54R,55R,56R)-5,15,19,25,30,35,39-heptakis({[(2-karboksylatoetylo) sulfanylo]metylo})-41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56-heksadekahydroksy -2,4,7,9,12,14,17,20,22,24,27,29,32,34,37,40-heksadekaoksanonacyklo [36.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31.233,36] heksapentakontan-1-ylo]metylo}sulfanylo)propanowego
Inne nazwy i oznaczenia sól sodowa per-6-(2-karboksyetylotio)-per-6-deoksy-γ-cyklodekstryny
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C72H104Na8O48S8
Masa molowa	2178,01 g/mol
SMILES [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+]. O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@@H](O[C@@H]5[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]5CSCCC([O-])=O)O[C@H]5O[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@@H](O[C@@H]8[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]8CSCCC([O-])=O)O[C@H]1O[C@@H]2CSCCC([O-])=O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O
Identyfikacja
Numer CAS	343306-79-6
PubChem	6918584
Klasyfikacja
ATC	V 03 AB 35
Farmakokinetyka Okres półtrwania 1,8 godziny Wiązanie z białkami osocza i tkanek nie wiąże się Metabolizm nie podlega metabolizmowi Wydalanie nerkowe
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylnie Objętość dystrybucji 11–14 l

Sugammadeks (łac. sugammadex) – organiczny związek chemiczny, półsyntetyczna pochodna γ-cyklodekstryny, będąca pierwszym lekiem z nowej grupy SRBA (ang. selective relaxant binding agent). Stosowany jest w celu odwrócania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez niedepolaryzujące leki zwiotczające o budowie steroidowej.

Budowa chemiczna cyklodekstryn jest charakterystyczna – zawierają one hydrofobowy pierścień i hydrofilowe "obrzeże" (ze względu na obecność polarnych grup hydroksylowych). Interakcje hydrofobowe między cząsteczką leku a molekułą cyklodekstryny powodują powstawanie rozpuszczalnego w wodzie kompleksu typu gość-gospodarz. Z tego względu są używane od ponad 100 lat jako nośniki dla różnych leków, np. propofolu, midazolamu, bupiwakainy czy sufentanylu.

Historia

Sugammadeks został wynaleziony przez badaczy z firmy Organon jako wynik prac nad substancją, która zwiększyłaby rozpuszczalność rokuronium w wodzie. W ten sposób badacze chcieli wyeliminować konieczność stosowania kwaśnego pH w roztworze tego leku. Do dalszych badań wybrano γ-cyklodekstrynę, lecz okazało się, że jej hydrofobowy pierścień jest za płytki, by można było umieścić w nim cząsteczkę rokuronium. Postanowiono więc zmodyfikować molekułę γ-cyklodekstryny, dodając 8 łańcuchów bocznych zakończonych ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi, które wytworzyłyby wiązanie jonowe z dodatnio naładowanym azotem w cząsteczce rokuronium. Dodatkowo zwiększałyby one rozpuszczalność zmodyfikowanej chemicznie cyklodekstryny, której nadano nazwę kodową Org 25969, a następnie – sugammadeks. Badania krystalograficzne promieniami rentgenowskimi dowiodły, że molekuły rokuronium i sugammadeksu pasują do siebie niemalże idealnie. Co więcej, okazało się, że kompleks typu gość-gospodarz tych dwóch cząsteczek ma stałą asocjacji (K_a) równą 1,8·10⁷ M⁻¹, podczas gdy kompleksy innych leków i cyklodekstryn osiągały wartości K_a od 1·10¹ do 2·10⁴ M⁻¹. To odkrycie zmieniło przeznaczenie sugammadeksu – z nośnika leku w osobną substancję o zastosowaniu leczniczym. Pojawiły się jednak obawy, że sugammadeks może tworzyć równie trwałe kompleksy z innymi lekami steroidowymi podawanymi standardowo pacjentom podczas znieczulenia ogólnego. Okazało się jednak, że sugammadeks wykazuje 120–700 razy mniejsze powinowactwo do tychże leków w porównaniu z rokuronium. Wczesne badania kliniczne I fazy wykazały, że sugammadeks nie wpływa na działanie takich leków, jak:

• leki stosowane we wprowadzeniu do narkozy (propofol, tiopental)
• narkotyczne leki przeciwbólowe (fentanyl, remifentanyl)
• antybiotyki (wankomycyna, gentamycyna)
• leki rozszerzające oskrzela (salbutamol, aminofilina)
• leki działające na układ krążenia (atropina, digoksyna, efedryna, fentolamina, werapamil)
• steroidy (kortyzon, hydrokortyzon)
• anestetyki wziewne (sewofluran)

Angielska nazwa sugammadex wzięła się ze złożenia fragmentów dwóch słów: su- – od sugar (cukier), -gammadex – od gamma-cyclodextrin (γ-cyklodekstryna).

Mechanizm działania

Enkapsulacja rokuronium przez sugammadeks

Proces wiązania rokuronium przez sugammadeks można podzielić na dwa etapy. Pierwszy polega na bezpośredniej enkapsulacji leku zwiotczającego przez sugammadeks. Ten proces zależny jest w dużej mierze od dawki i obejmuje te cząsteczki rokuronium, które znajdują się w postaci niezwiązanej z receptorem nikotynowym, zarówno w tkankach, jak i w osoczu. Dzięki badaniu mikrokrystalograficznemu wykazano, że część steroidowa cząsteczki rokuronium umieszczona jest w pierścieniu hydrofobowym, natomiast dodatnio naładowany azot otoczony jest ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi. Wytworzone wiązanie jonowe, wodorowe oraz siły van der Waalsa uniemożliwiają cząsteczce rokuronium wydostanie się, a co za tym idzie – wiązanie z receptorem. Spadek stężenia rokuronium w osoczu powoduje powstawanie różnicy stężeń między tkankami a krwią. Rokuronium związane z receptorem nikotynowym ulega oddysocjowaniu, a następnie jest szybko wychwytywane przez sugammadeks.

Sugammadeks wiąże leki zwiotczające w stosunku 1:1, przy czym największe powinowactwo wykazuje wobec rokuronium, nieco mniejsze wobec wekuronium, najmniejsze zaś wobec pankuronium.

Badania kliniczne

Badaczom skutecznie udawało się odwracać blokadę nerwowo-mięśniową u świnek morskich wywołaną rokuronium i wekuronium przy użyciu sugammadeksu w dawce 1 mg/kg mc. w mniej niż minutę. U rezusów, którym podano rokuronium w dawce 500 μg/kg, dawka 2,5 mg/kg sugammadeksu całkowicie znosiła blokadę.

W jednym z początkowych badań klinicznych I fazy brało udział 29 zdrowych ochotników płci męskiej. Byli oni najpierw znieczulani ogólnie, a następnie podawano im rokuronium w standardowej dawce. W celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej stosowano sugammadeks w dawce 0,1–8,0 mg/kg mc. lub placebo. Dawka maksymalna leku odwracała zwiotczenie w ciągu jednej minuty w porównaniu z 52 minutami w przypadku placebo. W dwóch innych badaniach na 87 pacjentach w wieku 18–87 lat badano skuteczność sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej dużymi dawkami rokuronium (1,0–1,2 mg/kg mc.). Pacjentom podawano sugammadeks w dawce 2–16 mg/kg w ciągu 3 i 15 minut od chwili wystąpienia blokady nerwowo-mięśniowej, a następnie mierzono czas potrzebny do odwrócenia zwiotczenia, który wyniósł mniej niż 3 minuty, niezależnie od momentu podania sugammadeksu i dawki rokuronium. W innych badaniach wykazano też, że sugammadeks jest równie skuteczny w przypadku długotrwałego zwiotczenia (≥90 minut). Przeprowadzono również badania nad skutecznością sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej przez wekuronium i pankuronium, które wykazały, że dla uzyskania podobnego efektu konieczne jest zwiększenie dawki. W przypadku pankuronium zaobserwowano również znacznie mniejszą korelację między skutecznością a zastosowaną dawką sugammadeksu.

Badania kliniczne III fazy skupiły się nad badaniem skuteczności sugammadeksu w porównaniu z lekami standardowo stosowanymi w celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej. W jednym z nich 100 pacjentom zwiotczonym wekuronium podawano sugammadeks (2,0 mg/kg mc.) lub neostygminę (50 μg/kg mc.), osiągając czas do ustąpienia bloku mięśniowo-nerwowego odpowiednio 2,1 i 18,9 minuty. W innym badaniu zwiotczenie wywołane rokuronium znoszono sugammadeksem w dawce 4,0 mg/kg, edrofonium+atropiną lub neostygminą+glikopirolanem. Czas do momentu ustąpienia blokady wyniósł odpowiednio (w minutach): 1,78, 5,51 i 17,4. Porównywano również szybkość odwracania blokady przez sugammadeks i neostygminę. Jednej grupie (34 pacjentów) podano rokuronium w dawce 0,6 mg/kg, drugiej (39 pacjentów) – cisatrakurium w dawce 0,15 mg/kg. Następnie zaaplikowano w pierwszej grupie sugammadeks (2,0 mg/kg), w drugiej – neostygminę (50 μg/kg). Czas w minutach do zniesienia blokady wyniósł odpowiednio 1,51 i 2,85.

Badaniami klinicznymi III fazy objęto również pacjentów starszych, dzieci i niemowlęta oraz osoby z niewydolnością nerek oraz z chorobami układu krążenia i płuc. Nie wykazano, by stosowanie sugammadeksu w tych grupach pacjentów wiązało się z niebezpieczeństwem wystąpienia dodatkowych działań ubocznych czy z zaostrzeniem przebiegu istniejących chorób. Odnotowano co prawda, pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, nie stwierdzono jednak bezpośredniego i jednoznacznego związku z zastosowaniem sugammadeksu.

Synteza chemiczna

Synteza sugammadeksu rozpoczyna się od halogenowania γ-cyklodekstryny jodem lub bromem w obecności soli sodowej alkoholu metylowego i trifenylofosfiny, w środowisku DMF. W wyniku tej reakcji powstaje halogenowa pochodna, którą następnie poddaje się reakcji podstawiania. Może ona przebiegać dwojako:

• reakcja z kwasem 3-merkaptopropionowym i NaH, w wysokiej temperaturze (70 °C) i w środowisku DMF
• reakcja z estrem metylowym kwasu 3-merkaptopropionowego i węglanem cezu, której produkt poddaje się działaniu wodorotlenku sodu

Produktem końcowym opisanych reakcji jest sugammadeks.

Schemat syntezy sugammadeksu

Farmakokinetyka

Sugammadeks nie wiąże się z białkami osocza, nie jest również metabolizowany. Większość podanego leku (90%) jest wydalana przez nerki w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania sugammadeksu wynosi 1,8 godziny, a objętość dystrybucji – 11–14 litrów. Podejrzewa się, że farmakokinetyka leków, zarówno wolnego, jak i związanego z lekiem zwiotczającym, jest taka sama.

Wskazania

Odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej rokuronium lub wekuronium. Mimo iż badania wskazują na skuteczność sugammadeksu w znoszeniu zwiotczenia spowodowanego pankuronium, lek w tych przypadkach nie powinien być stosowany jako leczenie standardowe (ze względu na brak szerszych badań w tym zakresie).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, cyklodekstryny lub jakikolwiek inny składnik preparatu.

Ostrzeżenia specjalne

1. Sugammadeks nie jest skuteczny w znoszeniu blokady wywołanej przez niesteroidowe leki zwiotczające.
2. 1 ml gotowego do wstrzyknięcia sugammadeksu zawiera 9,7 mg sodu. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku podawania więcej niż 2,4 ml roztworu pacjentom będącym na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.
3. Przy podawaniu sugammadeksu lekarze powinni być przygotowani na wystąpienie reakcji alergicznej.
4. U osób ze spowolnionym przepływem krwi czas potrzebny do odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej może być dłuższy.
5. Gdy w okresie okołooperacyjnym stosowane są leki mogące zwiększać blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość ponownego pojawienia się zwiotczenia, nawet po wcześniejszym podaniu sugammadeksu. Ponowny blok może również pojawić się wtedy, gdy zastosuje się dawki sugammadeksu mniejsze od zalecanych.
6. Po podaniu sugammadeksu należy odczekać co najmniej 24 godziny przed kolejnym podaniem steroidowych leków zwiotczających. Jeżeli blokada nerwowo-mięśniowa jest konieczna przed upływem tego czasu, zaleca się zastosowanie niesteroidowego leku zwiotczającego.
7. W trakcie odwracania blokady konieczne jest stosowanie u pacjentów sztucznej wentylacji.
8. Roztworu sugammadeksu nie należy mieszać z innymi lekami, ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności. Niezgodności fizyczne zaobserwowano dla werapamilu, ondansetronu i ranitydyny.

Interakcje

Toremifen, flukloksacylina i kwas fusydowy, szczególnie w dużych dawkach, mogą wypierać rokuronium i wekuronium z połączeń z sugammadeksem, czego wynikiem może być wydłużenie czasu potrzebnego do zniesienia blokady. Nie zaleca się podawania tych leków w okresie przedoperacyjnym.
Sugammadeks zmniejsza ekspozycję na progesteron o 34%. Kobietom stosującym pigułki antykoncepcyjne zawierające progesteron zaleca się stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcyjnych przez 7 dni od momentu podania sugammadeksu.

Działania niepożądane

Najczęściej występującym objawem ubocznym stosowania sugammadeksu są zaburzenia smaku (posmak gorzki lub metaliczny). Rzadziej notuje się osłabienie znieczulenia ogólnego (w tym niepożądaną świadomość w trakcie podawania anestetyków) oraz skórne reakcje alergiczne (zaczerwienienie, wysypka).

Dawkowanie

W rutynowym zniesieniu blokady u dorosłych zalecana dawka sugammadeksu wynosi 2,0 lub 4,0 mg/kg mc., w zależności od tego, jak silne jest zwiotczenie, natomiast natychmiastowe odwrócenie blokady wywołanej przez rokuronium wymaga podania 16 mg/kg mc. leku. W sytuacji wystąpienia ponownego bloku nerwowo-mięśniowego zaleca się podanie kolejnej dawki sugammadeksu w takiej wysokości, w jakiej była ona podawana wcześniej (czyli 2,0 lub 4,0 mg/kg mc.).
W przypadku dzieci i młodzieży rutynowe zniesienie blokady wymaga dawki 2,0 mg/kg mc. Nie zaleca się stosowania sugammadeksu w celu natychmiastowego odwrócenia blokady w tej grupie wiekowej.

Preparaty

• Bridion – Organon – fiolki 2/5 ml zawierające 200/500 mg sugammadeksu w postaci soli sodowej, a także substancje pomocnicze do uzyskania odpowiedniego pH: kwas solny 3,7% i wodorotlenek sodu. pH gotowego roztworu wynosi od 7 do 8, osmolalność – 300–500 mOsm/kg.

Bibliografia

1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Bridion (pol.). [dostęp 19 stycznia 2010].

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.