Dodaj tę stronę do książki
Pokaż książkę (0 stron)
Proponowane strony| Trastuzumab | |||||||||||
| Nazewnictwo | |||||||||||
|
|||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||
| Wzór sumaryczny | C6470H10012N1726O2013S42 | ||||||||||
| Masa molowa | 145531,5 g/mol | ||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||
| Numer CAS | 180288-69-1 | ||||||||||
| DrugBank | BTD00098[1] | ||||||||||
|
|||||||||||
| Klasyfikacja | |||||||||||
| ATC | L01 XC03 | ||||||||||
| Stosowanie w ciąży | kategoria B | ||||||||||
|
|||||||||||
|
|||||||||||
|
|||||||||||
Trastuzumab (nazwa handlowa: Herceptin) – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, łączące się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (Human Growth Factor Receptor – HER2). Preparat jest stosowany do leczenia przypadków raka piersi z przerzutami, w których stwierdzono nadekspresję HER2. W kombinacji z innymi chemoterapeutykami istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i stopień odpowiedzi na leczenie[2]. Kontrowersje wzbudzają jednak duże koszty takiej terapii (dochodzące do 100,000 USD rocznie)[3].
Spis treści |
HER2 jest przezbłonowym receptorem o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażowanym w przewodzenie sygnałów, mających indukować wzrost i różnicowanie komórki. Do szlaków wewnątrzkomórkowych aktywowanych tą drogą należą: PI3K/Akt oraz MAPK.[4] Fosforylacja Akt wstrzymuje m.in. transport białka p27Kip1 do jądra komórkowego, gdzie pełni ono funkcję regulacyjną względem cyklu komórkowego (jest inhibitorem CDK2)[5].
Trastuzumab, będąc przeciwciałem monoklonalnym, ma zdolność do specyficznego wiązania się z domeną IV pozakomórkowej części białka HER2[6]. Blokując receptor, hamuje nadmierną proliferację komórek, które wykazują jego nadekspresję[7]. Wyniki badań sugerują, że odbywa się to przez zatrzymanie cyklu w fazie G1; osłabiony zostaje również proces angiogenezy. Trastuzumab okazał się silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), co oznacza, że komórki będące jego celem są sprawnie usuwane przez leukocyty[8][9].
Amplifikacja HER2 występuje w 20-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi[10]. Pacjenci, u których to zjawisko występuje, mają krótszy czas przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji. Dotychczasowe rokowania dla tej grupy pacjentek były nieprzychylne, ponieważ nadaktywność HER2 korelowała z opornością na niektóre popularne schematy chemioterapii i hormonoterapii[11]. Trastuzumab pomógł zmniejszyć tą niekorzystną różnicę[12].
Kuracja przeciwciałami monoklonalnymi musi być zasadna z terapeutycznego i ekonomicznego punktu widzenia. Aby przewidzieć odpowiedź guza na leczenie, należy określić stopień ekspresji białka receptora. Nawet wówczas do 70% osób skierowanych do leczenia może bardzo szybko uodpornić się na działanie trastuzumabu; sprzyjają temu mutacje genów dalszych elementów szlaku przewodzenia sygnału[5].
W praktyce klinicznej do analizy profilu ekspresji HER2 używa się metod immunohistochemicznych (IHC) oraz – w przypadku niejednoznacznego wyniku – fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (SISH/CISH/FISH). Do alternatywnych metod można zaliczyć: sporządzanie wirtualnego kariotypu komórek guza oraz, ciągle rozwijane, procedury opierające się na technice PCR.
Standardowego oznaczenia metodą immunohistochemiczną dokonuje się za pomocą jednego z zestawów odczynników dopuszczonych do użycia przez FDA: Dako HercepTest[13] lub Ventana Pathway[14]. Za pomocą arkusza referencyjnego ze standaryzowanymi wynikami klasyfikuje się preparat w zależności od uwidocznionego stopnia ekspresji receptora w skali od 0 (brak zabarwienia próby) do 3+ (wybarwienie wszystkich widocznych błon komórkowych). Wskazaniem do leczenia trastuzumabem jest tylko wynik 3+; przypadki ocenione jako 2+ są określane jako wątpliwe i podlegają badaniu metodą FISH[15].
Fluoroscencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) to tzw. złoty standard wśród procedur identyfikacji pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z terapii trastuzumabem. Wymaga ona jednak użycia kosztownego systemu, składającego się z mikroskopu fluorescencyjnego i odpowiednich urządzeń do przechwytywania obrazu. Również techniki SISH/CISH wymagają zakupu drogich, dopuszczonych przez FDA odczynników molekularnych; nie ma za to potrzeby stosowania mikroskopu fluorescencyjnego, a slajdy mogą być dłużej przechowywane. Wyniki uzyskiwane wszystkimi wspomnianymi metodami wykazują doskonałą korelację[16][17].
Niedawne badania wykazały, że trastuzumab redukuje ryzyko nawrotu u pacjentek chorych na raka piersi o 50%, jeżeli jest stosowany jako adjuwant (tzn. w terapii uzupełniającej, po przebytej operacji) na przestrzeni jednego roku. W jednym z badań przekłada się to na następujące statystyki: 7,5% nawrotów w grupie pacjentek leczonych trastuzumabem w porównaniu do 13% nawrotów w grupie odniesienia. Całkowita śmiertelność na przestrzeni tego czasu badania była porównywalna: wyniosła w obu grupach ok. 2%[18][19].
Również z innych wielkoskalowych badań wynika, iż całkowite korzyści ze stosowania trastuzumabu nie są przesadnie duże, jeżeli wziąć pod uwagę zestawienia śmiertelności uwzględniające wszystkie przyczyny zgonów. Zmniejszone ryzyko śmierci z powodu raka jest przyćmione przez działania niepożądane leku, szczególnie potencjalną kardiotoksyczność. Aby uniknąć śmierci dodatkowo jednej osoby w okresie 2-4 lat (tzw. number needed to treat, NNT), należy podjąć leczenie (wg. różnych szacunków) u 25-100 pacjentów[20][21]. Na każde uratowane życie przypada jednak 10-25 przypadków rozwinięcia choroby serca, która w skutkach może okazać się śmiertelna. W łączonych analizach N9831 (regiment C) i NSABP B31 na 3 uratowane życia przypadają 2 zgony z powodów komplikacji[22].
Z powyższych powodów od 2006 rozwija się debata na temat realnej skuteczności i celowości terapii trastuzumabem[23][24]. Koszt pełnego rzutu terapii wynosi około 70,000 USD[25]; jednakże np. Australia zdołała wynegocjować niższą cenę specyfiku (50,000 USD/rzut)[26]. Dofinansowanie terapii bywało wymuszane (na terenie UK, USA czy Nowej Zelandii) przez organizacje zrzeszających chorych na raka, które żądały dopłat do leczenia, pomimo braku pełnych dowodów potwierdzających oczekiwane korzyści[27][28][29][30]. Producent, amerykańska firma Genentech (Roche), uchyla się przez prośbami o uzasadnienie wysokiej ceny specyfiku. W samym tylko czwartym kwartale 2007 trastuzumab przyniósł 327 milionów USD dochodu[31].
Preparat jest obecnie (w Polsce) wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami, przy stwierdzonej nadekspresji receptora HER2. W monoterapii używa się go do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymywali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii (zawierające min. antracyklinę i taksyny). U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, może zostać przypisany, o ile nie było wcześniej przeciwwskazań do tego typu leczenia.
Druga grupa zaleceń dotyczy wczesnego stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer). Preparat jest wskazany do leczenia chorych z HER-dodatnim rakiem piersi po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest włączona). Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację odpowiedniego genu[32][33].
Najbardziej znamiennym działaniem niepożądanym trastuzumabu jest negatywny wpływ na funkcję serca. Jego stosowanie jest powiązane z poważnymi zakłóceniami pracy w 2-7% przypadków. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia powinni mieć wykonaną ocenę wydolności narządu oraz badanie ECHO. Szkodliwość trastuzumabu uwidacznia się szczególnie w połączeniu z antracyklinami; pacjenci, którzy byli leczeni antracyklinami wcześniej, są również narażeni na ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie terapii lekiem, jest ono jednak mniejsze niż w wypadku jednoczesnego podawania. Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, takie jak gorączka i dreszcze, zwykle ujawniają się w następstwie pierwszej infuzji.
Z częstością >10% występują: objawy ogólne (ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból głowy); biegunka, nudności, wymioty; bóle stawów, bóle mięśni; wysypka skórna.
Z częstością 1-10%: objawy ogólne (objawy grypopodobne, bóle pleców, infekcja, ból karku, złe samopoczucie, reakcje nadwrażliwości, zapalenie piersi, zmniejszenie masy ciała); rozszerzenie naczyń, tachyarytmia nadkomorowa, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kołatanie serca; brak apetytu, zaparcie, niestrawność, tkliwość wątroby, suchość błon śluzowych jamy ustnej, choroby odbytnicy (żylaki odbytu); leukopenia, wybroczyny krwawe; obrzęki obwodowe, obrzęki; bóle kostne, kurcze mięśni kończyn dolnych, zapalenie stawów; zawroty głowy, parestezje, nadmierna senność, zwiększone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa, drżenie; lęk, depresja, bezsenność; astma, nasilenie kaszlu, duszność, krwawienie z nosa, choroby płuc, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok; zakażenie układu moczowego; świąd, pocenie się, choroby paznokci, suchość skóry, łysienie, trądzik, wysypka grudkowo-plamista; zaburzenia smaku[32][33].
Trastuzumab może być również szansą dla pacjentów z innymi rodzajami nowotworów, w które występuje analogiczna nadekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu. Przykładowo, HER2 jest wytwarzany w nadmiarze u 22% chorych na raka żołądka. Trastuzumab okazał się pierwszym lekiem biologicznym, który zdołał przedłużyć okres przeżycia u tych osób o 3 miesiące (RR równe 26%)[34]. Bierze się go więc pod uwagę w planowaniu chemoterapii dla osób HER2-dodatnich, będących w zaawansowanym stadium choroby[35]. Pewne sukcesy zostały też odniesione w walce z rakiem błony śluzowej macicy (uterine serous carcinoma, USC)[36].
W trakcie prób klinicznych znajduje się kolejne przeciwciało skierowane przeciwko receptorom HER2 i HER3. Pertuzumab ma działać przez zapobieganie dimeryzacji wspomnianych cząsteczek, co również przerywa szlak sygnalizacyjny[37].
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
